Tiziano è a Mantova per la prima volta nel 1519 per ammirare i capolavori delle collezioni gonzaghesche, ma non instaura rapporti con la corte.

Invitato da Federico II Gonzaga a trascorrere le feste di Natale del 1522, giunge a Mantova nel gennaio successivo.
Tra il 1523 e il 1540 il pittore effettua una decina di soggiorni a Mantova ed esegue più di venti opere per Federico e la sua corte.Dopo l’arrivo del Pippi a Mantova nel 1524, Tiziano e Giulio Romano hanno modo di incontrarsi in varie occasioni. Le lettere di Pietro Aretino testimoniano rapporti di amicizia tra i due, durati fino alla morte di Giulio nel 1546.

Nel 1536 Federico commette a Tiziano i ritratti di undici imperatori romani da collocare nel Camerino dei Cesari, nell’appartamento di Troia in Palazzo Ducale.

Il ritratto di Giulio Romano è molto probabilmente abbozzato o eseguito a Mantova proprio tra il 1536 e il 1540, nel corso di uno dei brevi soggiorni di Tiziano in città. Una lettera dell’Aretino a Pietro da Modena, il 14 giugno 1537, che accenna ad una imminente visita di Giulio a Venezia, consente anche di ipotizzare che il pittore abbia ritratto l’amico nel proprio studio.

Giulio Romano è effigiato di tre quarti, in una posa destinata a divenire peculiare della ritrattistica ufficiale del Cinquecento. Tiziano fissa sulla tela l’espressione bonaria e arguta di Giulio cogliendone i tratti di signorilità così ben descritti da Vasari: Fu Giulio di statura nè grande nè piccolo, più presto compresso che leggieri di carne, di pel nero, di bella faccia, con occhio nero et allegro, amorevolissimo, costumato in tutte le sue azioni, parco nel mangiare e vago di vestire e vivere onoratamente.

La professione di architetto è rivelata dalla planimetria di un edificio riprodotta sul cartiglio che Giulio tiene con la destra e indica con la sinistra. E’ forse il progetto di un edificio religioso a pianta centrale, mai realizzato, sulla cui destinazione sono state avanzate molte ipotesi. Il magnifico ritratto, giocato su toni di grigio e di nero con sottili variazioni proprie di un grande artista può essere accostato ad altre opere del periodo tra il 1536 e il 1538.